Cell重磅：激活4

撰文丨王聪。

修改丨王多鱼。激活

排版丨水成文。重磅

乙型肝炎病毒。激活（HBV）是重磅一种嗜肝性、非细胞病变的激活DNA病毒，因其可以引起继续性感染而出名，重磅终究或许导致肝硬化和肝细胞癌。激活 HBV具有共同才能，重磅可以躲避宿主固有免疫系统的激活检测，因而在调理急性感染的重磅衰退进程中，适应性细胞免疫和体液免疫反响占有了中心位置。激活尤其是重磅CD8 + T细胞，经过产生抗病毒细胞因子和铲除感染的激活肝细胞，在病毒铲除进程中发挥了要害作用。重磅但是，在大多数重生儿/围产期感染和一小部分成年人感染者中，HBV的继续存在凸显了适应性免疫反响的失利。

反转功用失调的CD8 + T细胞关于医治缓慢乙型肝炎至关重要，但详细的分子靶点尚不清晰。

2024年6月18日，意大利IRCCS圣拉斐尔科学研讨所的研讨人员在世界顶尖学术期刊。Cell。上宣布了题为：Therapeutic potential of co-signaling receptor modulation in hepatitis B 的研讨论文。

该研讨探究了功用失调的HBV特异性CD8 + T细胞的行为和潜在的医治靶点，发现肝细胞发动可诱导功用失调的CD8+T细胞中的要害共信号受体，长期的HBV抗原影响产生一个自我更新的、长寿命的、异质性的T细胞库，在缓慢HBV感染中， 激活。4-1BB。（一种T细胞共影响免疫检查点分子） 显示出最高潜力的康复功用受损的CD8+T细胞。 这项研讨提示咱们，靶向一切功用受损的T细胞，有望医治缓慢HBV感染。

HBV研讨中的一个未解之谜是，在感染进程中T细胞何时以及在何处被发动。传统的免疫学观念以为，未成熟淋巴细胞首先在次级淋巴器官中触摸抗原。但是，在HBV感染重生小鼠模型的最新试验中，提出了一个有目共睹的新观念——肝脏自身或许是初始HBV特异性CD8 + T细胞的首要发动地址。这种不寻常的环境是由肝血窦的共同解剖结构所促进的，这或许对随后的免疫反响产生深远影响。

值得注意的是，CD8 + T细胞的肝细胞发动会触发部分激活和增殖，但不会将其导向效应细胞。相反，它发动了一个共同的分解程序，终究导致T细胞表型失调。尽管这些细胞好像对IL-2、IL-4、IL-6、IL-7有反响，但使用各种协同按捺受体阻断或激动性共影响反转这种功用障碍的潜力没有得到充沛探究。考虑到PD-1阻断的开端临床试验成果令人绝望，这项研讨的含义愈加深远。

近期的研讨现已发现了缓慢感染和癌症中存在的多种T细胞亚群，这些T细胞亚群在进化上相相关，对医治性共信号受体调理的反响各不相同。但是，这种异质性在多大程度上是由肝细胞发动的，以及由此对每种T细胞亚群对免疫医治干涉的反响产生的影响尚不清晰。

重生儿/围产期的HBV感染通常会阅历一个高病毒仿制、低肝脏炎症的初始阶段，这一阶段之前被称为“免疫耐受期”。但是，最近的研讨挑战了这一观念，提醒了即便在该阶段也存在活泼的HBV特异性T细胞反响和肝癌产生事情，因而这一阶段被从头命名为“。高仿制、低炎症期。”（HRLI）。这凸显了关于HBV感染者尽早开端医治的必要性。

因为抗病毒药物在感染初期的效能有限，因而，免疫调理成为一种有潜力的弥补战略，以增强抗病毒作用。惋惜的是，咱们对年青患者免疫反响的有限了解约束了新式免疫疗法的开展。

该研讨旨在处理这些不足之处，探究HBV感染导致肝细胞发动所引起的T细胞功用障碍的特性，并评价反转这种功用障碍的医治办法。

该研讨剖析了肝细胞发动期间的共信号受体，并追寻了功用受损的HBV特异性CD8 + T细胞的轨道和命运。前期，这些细胞上调PD-1、CTLA-4、LAG-3、OX40、4-1BB和ICOS的表达。尽管阻断共按捺受体的作用微乎其微，但激活4-1BB和OX40将它们转化为抗病毒效应器。长期的抗原影响导致一个自我更新、长寿命、异质性T细胞集体，具有共同的转录组特征，这包含功用受损的祖细胞/干细胞样T细胞 （TSL） 和两种不同的功用受损的安排驻留回忆T细胞（T RM ）。尽管4-1BB表达在一切细胞中都得到保持，但OX40表达仅限于T SL 细胞。在缓慢感染情况下，只要4-1BB影响才具有抗病毒活性。

在乙型肝炎E抗原阳性 （HBeAg+） 缓慢患者中，4-1BB激活显示出最高潜力的康复功用受损的CD8 + T细胞。这些成果表明，靶向一切功用受损的T细胞，而不是仅靶向T SL 细胞，有望医治缓慢HBV感染。

论文链接。：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00582-8。